该剧根据2011年湄公河惨案改编而成，34集缉毒罪案剧《湄公河大案》，讲述了中国公安机关在老、缅、泰三国警方的支持配合下，成功侦破杀害中国船员一案并破获重大国际贩毒团伙的故事。

中国商船十三名船员在湄公河运输途中惨遭杀害。中国警方迅速组成以江海峰为首的专案组前往老挝、缅甸、泰国交界的金三角一带调查，在克服重重困难后，拨开案情迷雾，终于将嫌疑人锁定在以抢劫、敲诈、贩毒为生的苏沃集团身上。我国公安部门和老挝、泰国、缅甸四方组织了联合专案组，决定彻底清剿苏沃集团。不料苏沃阴险狡诈，心狠手辣，数次与专案组搜捕队发生正面交火并逃脱。中国警方为首的联合专案组在长达8个多月的抓捕过程中，走过千山万水、克服了千难万险，将苏沃团伙逐一抓获归案。

宁静绝美的湄公河上，突然之间枪声大作。中国商船“远平号”与“兴盛号”的船员全部失踪，未过多久，13名中国船员的尸体浮出水面，这就是震惊全国的2011年“10·5”惨案。在此之后，中国方面迅速牵头组建联合专案组，公安部禁毒局局长江海峰（陈宝国 饰）担任专案组组长，他向国际同行力证遇害者的清白，同时招揽包括高野（王千源 饰）在内的资深刑警进入专案组。在警方的追查下，蒙洪（李修贤 饰）、坎里拉（尤勇 饰）、莫雄（张兆辉 饰）等狡猾凶狠的毒贩相继浮出水面，一场黑白双方的殊死较量即将拉开帷幕……